胰腺癌的光动力学治疗

　　作者：丁新民, 顾 瑛, 刘凡光

　　引言

　　胰腺癌主要是指胰腺外分泌腺腺癌，约占各种肿瘤发病率的1-4 ％，消化道肿瘤的8-10 ％. 全球胰腺癌的发病率有逐年增高的趋势，近20 a来我国胰腺癌的发病率已增加1-5倍. 2000年的胰腺癌死亡率，在美国已位列因肿瘤死亡的第4位，我国为第5-7位. 胰腺癌的首选方法为手术切除，但胰腺癌多不易早期发现，手术切除率较低，约5-20 ％，手术时已有40-50 ％以上为晚期和出现远处转移. 胰腺癌的手术复杂，手术相关的死亡率约3-8 ％，术后并发症发生率达20 ％以上.且手术的效果也不甚理想，术后中位生存期为13-17 mo，5 a生存率仅5-15 ％. 胰腺癌是放、化疗不敏感型肿瘤，化疗、放疗或二者联合，对患者的生存期延长并不明显. 虽手术、放疗、化疗或综合治疗后，胰腺癌的预后仍较差，诊断后的1 a生存率约10 ％，中位生存期没有转移和有转移的分别为6-10 mo和3-6 mo[1-3].可见，要提高胰腺癌患者的生存率，还有必要寻求新的治疗方法.最近的临床研究发现，光动力学治疗有望成为治疗胰腺癌的新手段[4]。

　　1.PDT概述

　　PDT是1970年代初发展起来的一种治疗肿瘤的方法，是指光敏剂(Photosensitizer)进入人体后，可有选择性的聚集在肿瘤组织，被照射在肿瘤组织的合适波长光激发后，在肿瘤组织内发生一系列的光化学反应，产生一些中间活性物质，而发挥治疗肿瘤作用. 目前普遍认为这些中间活性物质主要为活性氧物质(reactive oxygen species， ROS). PDT治疗肿瘤主要通过三方面机制: (1)直接杀死肿瘤细胞; (2)破坏肿瘤组织内的血管，阻断肿瘤的血供; (3)免疫调节作用[5]。

　　光敏剂是指能吸收特定波长光的能量并传递给周围的分子，从而产生活性氧等毒性物质的一类化学物质.血卟啉衍生物(HPD)类是最常用的第一代光敏剂，目前已有加拿大、美国、俄罗斯、法国、荷兰和日本等多国政府批准应用于多种肿瘤的治疗，其中光敏素II(Photofrin II，PII)是被最广泛应用的HPD类光敏剂之一[4]. HPD类光敏剂在临床上应用还存在一些缺陷: 如他们多为混合物，储存的条件和时间不同，最终成分可不相同; 他们的最长激发波长在630 nm，此波长穿透的组织深度有限(小于0.5 cm)，限制了PDT在较大肿瘤上的应用; PII只有注射剂量的0.1-3 ％集聚在肿瘤组织，组织选择性差，而在皮肤内的滞留时间超过2 mo，需避光时间长[6]. 因此在第一代光敏剂的基础上，相继开发了第二、三代光敏剂. 第二代光敏剂有卟啉(Porphyrin)和卟啉相关化合物(Porphyrin related compounds)，如苯并卟啉衍生物单酸(BPD-MA，Verteporfin)、酞菁类(Phthalocyanines)、四间－羟基苯基二氢卟酚(Temoporfin,m-THPC)，德州卟啉(Texaphyrins)、N－天门冬酰基二氢卟酚e6 (N-aspartyl chlorin e6、NPe6)，金丝桃素(hypercin)等. 第二代光敏剂在对组织的选择性、单线氧的产率和受激发的波长方面，较第一代光敏剂有所改善. 目前他们多处在临床I-III期研究阶段，尚无批准正式临床应用[7]. 第三代光敏剂是在第二代光敏剂的基础上交联上特殊的物质，更加提高了对肿瘤组织的选择性.交联上的物质简单的有多聚体(Polymers)和脂质体(Liposomes)，复杂的有肿瘤组织表达的抗原或受体相应的抗体或配体等.目前第三代光敏剂多处在实验室研究阶段.光敏剂在能量的传递过程还可产生荧光，因此除治疗外尚可用于检测。

　　2.PDT胰腺癌的实验研究

　　早在1987年就有PDT胰腺癌的实验研究报道[8]. 细胞或动物实验发现，第一代光敏剂[9]和第二代光敏剂的酞菁(PC)[10]、脱镁叶绿甲酯酸A (Pheophorbide A，PH-A)[11, 12]、m-THPC[13, 14]、5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)[15]及金丝桃素[16]等，均是PDT胰腺癌有效的光敏剂。 [next]

　　Schroder et al用125I标记的二血卟啉醚(DHE)，经血管注入叙利亚金鼠3 h后，胰腺癌区域的DHE浓度是非肿瘤区域的2.4倍. PDT后，胰腺的肿瘤区域发生广泛的坏死，而正常区域无明显的变化，但高达57 ％ (4/7)动物发生十二指肠和空肠穿孔而引起死亡[9]. Chatlani et al [10]应用化学提取和荧光显微镜检测发现，偶氮丝氨酸(azaserine)诱导的仓鼠胰腺癌组织内酞菁的浓度比正常胰腺组织高. PDT造成正常胰腺组织坏死的参数(光敏剂的给药浓度和光剂量)阈值是造成胰腺癌组织坏死的7倍，除与酞菁在肿瘤区域的浓度较高外，也可能与正常组织表达抗单线氧物质相关.Aprahamian et al [11]给Lewis小鼠静注3 mg/kg-1 PH-A 24 h后，胰腺癌组织滞留的浓度是正常胰腺组织的6.7倍. 在小鼠体内PH－A主要被网状内皮系统吸收，皮肤的浓度很低，提示PH-A引起皮肤光敏反应用较弱，比第一代光敏剂更适合于胰腺癌的治疗.如PH－A 剂量提高为9 mg/kg-1，静注24 h后偶氮丝氨酸诱导的胰腺癌组织内的PH-A的浓度是正常胰腺组织内的13.5倍. 治疗组的9只小鼠中有6只生存期超过120 d，而对照组的36只荷瘤小鼠均在35 d内死亡(P <0.01). PDT后正常胰腺和肝门区未受明显损伤，但均发生不同程度的十二指肠损伤[12]. Mlkvy et al研究发现，mTHPC在肿瘤组织中约4-5 d达到最高浓度，而在正常胰腺组织只需2-4 d. 可用mTHPC在不同组织达到最高浓度的时间差，来提高PDT时选择性. mTHPC-PDT后约3 d，肿瘤坏死区域的直径达到最大.相同PDT参数下肿瘤坏死的直径与激光照射的方法有一定的关系，持续(continuous)照射坏死直径约8.7 mm，间隙性(fractionated)照射约可达12.4 mm. mTHPC-PDT后主要并发症为十二指肠穿孔，偶有可逆性的胆道梗阻[13, 14]。

　　应用这些光敏剂进行PDT对靶组织有一定的选择性，这可能与光敏剂在靶组织内分布的特性及靶组织自身的特性相关.动物实验也揭示，十二指肠穿孔是PDT后主要的并发症，此致命性的并发症在一定程度上阻碍了胰腺癌PDT进一步的临床研究。

　　3.PDT胰腺癌的临床研究

　　Bown et al考虑到实验研究所用的动物多为啮齿类动物，人类的十二指肠壁要比啮齿类动物的厚，理论上人类胰腺癌PDT后发生十二指肠穿孔的机率会低一些.因此他们从1996-11始开展PDT胰腺癌的临床研究，最近报道了16例胰腺癌患者PDT的I期临床研究结果[4].这是目前首次也是惟一的一项PDT胰腺癌的临床研究报道，为PDT胰腺癌适应证的选择、具体操作及术后情况的了解提供了一定的帮助。

　　3.1入选患者的情况(适应证)
　　纳入的病例均已不适宜手术治疗，但有远处转移或预期寿命小于3 mo的病例排除在外，PDT前患者Karnofsky状态评分超过60 ％，也未经任何治疗. 本组临床研究的病例均来自伦敦Middlesex医院胰腺胆道科，共有16例，年龄46-77岁(中位年龄66岁). 11例是胰头癌，3例为壶腹周围癌(其中2例已浸润到胰头)，另外2例为原发部位不详的胰头部位肿瘤，所有患者均经病理证实. 根据UICC的TNM分期，I期2例，II期8例，III期6例. 经ERCP和双时相对比增强螺旋CT检查及胰腺外科医生会诊，所有患者均不能手术，不能手术的原因，14例为肿瘤浸润大血管(肠系膜上静脉12例，肠系膜上动脉3例，门静脉6例，胃十二指肠动脉2例)，2例无大血管浸润但一般情况差. 在PDT前已明确诊断的时间1-5 mo(平均2.5 mo)，多是诊断后不能确定最佳治疗方案而延误了时间。 [next]

　　3.2PDT的操作
　　此项研究所选用的光敏剂为mTHPC， 理由是他们的动物实验发现mTHPC导致肿瘤坏死的直径最大，且所需的光功率也最小-即mTHP所需的照光时间最短. mTHPC经专用的溶剂溶解并用特定的滤器滤过后，以0.15 mg/kg-1剂量缓慢静脉注射. mTHPC注射3 d后，进行照光. 照光前给予镇静剂和镇痛剂，局麻后在B超和CT双重引导和定位下，经上腹部皮肤插入6枚以上19G穿刺针，各穿刺针均达肿瘤的最深部，针尖的间距约1.5 cm，穿刺针的数量由肿瘤大小和部位所决定. 激光通过光束分离器(beam splitter)耦合入四根0.4 mm的光纤中，光纤通过穿刺针导入，超出针头3 mm直接与肿瘤组织接触.确定穿刺针和光纤位置无误，每根光纤给予功率100 mW (此功率光纤周围的血液凝固作用最弱，光纤能量可最大限度传送于组织)，当能量达到预定目标后，CT引导下后退穿刺针和光纤1 cm，应用相同的功率和能量照光，保证照光范围基本覆盖整个肿瘤组织，每个点预定的照光能量约20-40 J (能量增加，肿瘤坏死的直径并不增加而并发症增多，因此有13例患者所用能量为20 J)，每例患者总能量的范围40-480 J (中位能量240 J).1例壶腹部癌患者，第一次经皮穿刺插入的光纤基本滑入癌旁的正常胰腺组织而未行PDT，之后在内镜引导下把弥漫性光纤插入远端的胆总管进行照射。

　　3.3PDT后的情况
　　PDT后患者的生存期4-30 mo (中位9.5 mo)，有1例随访31 mo仍存活. 诊断后的生存期6-34 mo (中位12.5 mo)，1例已超过35 mo仍存活. 有3例患者PDT恢复后进行了化疗，他们的生存期分别为11 mo、12 mo和15 mo. 应用双时相对比增强螺旋CT监测PDT后反应，治疗区出现新的非增强区域 (对1例患者的非增强区针吸活检提示为坏死的肿瘤，但活检引起患者的不适和少量出血，因此随后患者没有进行活检)，10例患者在治疗区周围出现水肿. 多数的肿瘤坏死区恢复后，大小没有变化，有3例因坏死物吸收而皱缩。

　　PDT后所有患者均出现上腹痛，多需使用鸦片类镇痛剂才能缓解，腹痛多在48 h内缓解. 5例患者PDT后出现腹泻(其中3例PDT前就有间歇性腹泻)，经胰腺功能替代治疗后治愈. PDT后有1例需胰岛素替代治疗，1例需口服降糖药治疗. PDT后住院时间方面，1例因消化道大出血而住院26 d，1例因持续性厌食需胃造口喂养而住30 d，其他患者住院时间为5-9 d (中位7 d). PDT前所有患者均有梗阻性黄疸，经放胆道支架而缓解. PDT后可使支架变形，本组6例行预防性更换胆道支架，3例发生胆管炎(其中2例胆管远端塑料支架受到狭窄的十二指肠明显挤压，重置支架存在技术上的困难)，3例进展为难治性梗阻性黄疸. 本组虽有十二指肠壁的坏死，约PDT 6 wk后基本已愈合，并未发生动物实验常见的十二指肠穿孔，但有2例因坏死面积较大愈合后出现了十二指肠狭窄. 6例患者在穿刺的部位出现了出血，有2例需输血纠正. 胰腺炎不是常见的并发症，本组PDT后均未发生.有1例患者在穿刺部位出现肿瘤种植，经局部切除和放疗治愈. 本组未发生PDT相关的死亡。

　　可见PDT可引起胰腺癌组织坏死，延长患者的生存期. PDT术后的并发症主要为疼痛、胆道梗阻和出血. PDT后仍可联合化疗等。

　　总之，PDT胰腺癌技术要求高，且胰腺附近重要脏器和血管较多，如操作不慎可带来严重的并发症，因此PDT应用于胰腺癌的治疗，尚需更多的临床研究来权衡其利弊. 但应用目前的手段(手术、化疗和放疗)综合治疗胰腺癌的疗效欠佳时，PDT有望成为胰腺癌综合治疗中可选择的方法之一。

　　<<世界华人消化杂志 >>2003年10期