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光吸收引起的温升对组织间光动力(I-PDT)治疗小鼠局部晚期肿瘤有重要意义:临床前研究

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改善和优化I-PDT势在必行

2018年7月Roswell Park癌症研究中心的学者在British Journal of Cancer杂志上发表了一篇关于瘤内光辐照度(此后称为辐照度)影响治疗部位的光动力效应和组织温升的研究。在此之前,关于辐照度对Photofrin®介导的组织间光动力(I-PDT)控制局部肿瘤的影响尚未见报道。

局部晚期肿瘤的治疗情况不容乐观。例如难治性局部晚期头颈部癌(HNC)患者面临可怕的预后。联合化疗的客观有效率为10-36%。挽救性手术需要长期住院,治愈率很低。最新的免疫治疗方案总反应率为5-16%。

I-PDT是对不满足标准肿瘤疗法条件或者是常规治疗失败后的局部晚期癌症患者的一种替代治疗。因此,改善和优化I-PDT势在必行。要达到此目的,必须明确肿瘤反应与瘤内辐照度和光通量之间的关系,并了解光诱导的组织温升(LITH)(包括烧蚀温度)对治疗成功或失败的影响。而这又恰好是迄今为止仍缺乏的研究。

肿瘤内辐照度与肿瘤反应的关系

本文作者报告了临床前研究的结果,阐明和量化肿瘤内辐照度对肿瘤反应,治疗和毒性的影响。两个主要发现是:1、在肿瘤治疗中,Photofrin® I-PDT需要的辐照度,同样也会导致LITH。2、已经确定了一组轻剂量参数,作者预测这些参数可以转化为临床设置,以实现I-PDT有效地控制局部肿瘤。这些参数是:传送到肿瘤和边缘的光,最小辐照度是8.4-16.5 mW/cm2,光通量≥45 J/cm2。建议瘤内辐照度不要超过398 mW/cm2。

值得关注的是,在此基础上,该研究小组计划开展评估I-PDT对局部晚期头颈部肿瘤(HNC)的疗效的多中心I/II期临床研究。为了证实这个结论,补充材料中有对一例局部晚期HNC患者的治疗计划,该患者接受I-PDT治疗。该治疗方案建议,12根柱状弥散端光纤,分别具有1、2和3cm长的光纤端,每根纤维传输光强为200 mW/cm,传输29.4 mW/cm²的瘤内辐照度和≥45.9 J/cm²的光通量的光至肿瘤。

研究的摘要

背景:目前,光剂量(J/cm2)是I-PDT治疗难治性局部晚期肿瘤的主要参数。

目的:研究光剂量率(辐照度,mW/cm2)和光吸收引起的温升对I-PDT治疗肿瘤的影响。

光吸收引起的温升对组织间光动力(I-PDT)治疗小鼠局部晚期肿瘤有重要意义:临床前研究
Δ 图1:MRT数据显示,当100 J/cm 的630nm的光以60-400mw /cm的强度通过单个2cm的圆柱弥散端光纤时,肿瘤组织温升(图1a-e)

方法:采用有限元模型(FEM)计算肿瘤内辐照度和剂量,以指导Photofrin®I-PDT治疗C3H小鼠的局部晚期SCCVII和新西兰大白兔VX2颈部肿瘤。采用实时磁共振测温技术监测光诱导小鼠组织发热的情况。

光吸收引起的温升对组织间光动力(I-PDT)治疗小鼠局部晚期肿瘤有重要意义:临床前研究
Δ 表1:利用HR分析,比较 I-PDT与LITH后肿瘤体积≥4000mm3)时间到事件的概率
光吸收引起的温升对组织间光动力(I-PDT)治疗小鼠局部晚期肿瘤有重要意义:临床前研究
Δ 图2:a用I-PDT处理的兔子的图像。图像中可见透明的近端导管,其中插入了治疗或剂量测定光纤。蓝色探针是放置在肿瘤表面边缘的光学温度计。b治疗方案的三维图示。肿瘤用蓝色表示。治疗光纤为绿色,剂量测定光纤的为红色。c肿瘤瘤内辐照度的三维图示

结果:在小鼠模型中,在光剂量为8.4-245 mW/cm2和≥45 J/cm2的条件下,SCCVII肿瘤治愈率为70-90%。辐照度的增加与组织温度升高有关。在相同的辐照度和光剂量下,Photofrin® I-PDT的治愈率明显高于单独给予光照的(p < 0.05)。在光剂量为16.5-398 mW/cm2和≥45 J/cm2的条件下,所有VX2肿瘤得到局部控制和/或治愈。

光吸收引起的温升对组织间光动力(I-PDT)治疗小鼠局部晚期肿瘤有重要意义:临床前研究
Δ 图3:d治疗前进行CT扫描。e治疗后13周的CT扫描显示没有癌症的迹象
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Δ 表2:所有兔子的最小辐照度和相关肿瘤反应
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Δ 图4:I-PDT治疗局部进展期SCCVII小鼠的治愈率(C)、肿瘤进展(P)和死亡率(D)。a用5 mg/kg Photofrin I-PDT或只用光治疗小鼠。b Kaplan-Meier绘制了LITH与I-PDT在100 mW/cm、540 J/cm( Photofrin 3.3 mg/kg、5.0 mg/kg和6.6mg/kg)时的对比图。Photofrin为6.6 mg/kg时的治愈率为90%,明显好于光治愈率(p = 0.025)

结论:在Photofrin® I-PDT对小鼠局部晚期肿瘤进行治疗中,一定范围的辐照度可增强光动力效应,从而增加疗效。这些照射对VX2大肿瘤的局部控制也同样有效。更深入地兔子研究仍在进行中。

作者:Gal Shafirstein1,2, David A. Bellnier1,2, Emily Oakley1,2, Sasheen Hamilton1,2, Michael Habitzruther1,2, Lawrence Tworek1,2, Alan Hutson3,Joseph A. Spernyak2,4, Sandra Sexton5, Leslie Curtin5, Steven G. Turowski4, Hassan Arshad6 and Barbara Henderson1,2

作者单位:

1Photodynamic Therapy Center, Roswell Park Comprehensive Cancer Center (Roswell Park), Buffalo, NY, USA;

2Department of Cell Stress Biology, Roswell Park, Buffalo, NY, USA;

3Department of Biostatistics and Bioinformatics, Roswell Park, Buffalo, NY, USA;

4Translational Imaging Shared Resource, Roswell Park, Buffalo, NY, USA;

5Laboratory Animals Shared Resources, Roswell Park, Buffalo, NY, USA; 

6Department of Head and Neck Surgery, Roswell Park, Buffalo, NY, USA。

原标题:Irradiance controls photodynamic efficacy and tissue heating in experimental tumours: implication for interstitial PDT of locally advanced cancer

链接:https://doi.org/10.1038/s41416-018-0210-y



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