NF-kB在光动力治疗肿瘤中的研究进展

3 NF—KB在光动力治疗肿瘤中的作用

       1993年，Ryter等 在Photofrin介导的光动力治疗白血病细胞的研究中发现NF—KB的活性增高。后来在其他光敏剂如vertepofin、hypericin、5一aminolevulinic acid等光动力研究中均发现了NF—KB的激活 。下面我们介绍一下近年来NF—KB在光动力治疗肿瘤中研究进展(图1)

3．1 NF一kB 和氧化作用

      1991年，Schreck在研究过氧化氢治疗艾滋病的过程中发现，在人类T细胞的NF—KB调节HIV一1的表达和复制的过程中，活性氧可以诱导NF—KB的启动。从此，活性氧在NF—KB的启动中作为一个关键的第二信使，在各种激活因素[如肿瘤坏死因子(TNF)一α、IL一1 β 、UVs、脂多糖(LPS)和Ca2 等]中的作用引起很多学者关注 。

      光敏过程产生的活性氧可以诱导NF—KB的激活，进而引起炎性反应和后续的肿瘤清除作用。1993年，Ryter等发现在光动力治疗L1210白血病细胞的过程中，NF—KB核结合能力增加。在1995年，研究者 发现HIV一1隐性感染单核细胞和淋巴细胞的亚甲蓝光敏反应增加了细胞内单态氧的产生，单态氧转而促进了NF—KB转入核内，导致病毒的启动。然而在一项光动力作用于Hela细胞的研究中，细胞产生AP一1介导的IL一6转录的增加，与NF—KB的活性无关 。由此学者认为，光动力作用中NF—KB的激活可能与细胞系的种类有关。

  图1 NF—KB在光动力作用肿瘤细胞中的反应

       所有上述促炎症反应因子的启动子至少有一个存在于NF—KB的结合区域。这提示NF—KB可能在光动力作用下中性粒细胞的募集中起重要作用。研究证实，在PPME介导的光动力作用中，NF—KB结合在ICAM一1启动子近端的KB位点，诱导ICAM一1在HMEC一1细胞中的转录 。但是，ICAM一1被转录后，在内质网或者高尔基体中的ICAM一1会受到PPME介导的氧化作用。氧化作用会使溶酶体降解的蛋白被标识，从而阻止ICAM一1的表达和中性粒细胞的募集。相反的，HMEC一1在Photofrin介导的光动力作用下，提高了ICAM一1的表达，进而促进了中性粒细胞在内皮细胞的黏附。这些数据提示，NF—KB的目的基因在转录和翻译后的修饰与使用的光敏剂有关。

      基质金属蛋白酶(MMP)作为重要的内肽酶，参与了细胞迁移、血管生成、排卵、精子成熟、肿瘤的生长和扩散、纤维化、关节炎等病理和生理过程。它们在肿瘤发生发展的过程中的关键作用已经很明确，所以MMP作为肿瘤治疗靶点受到很多学者关注 。MMP家族的启动子中包含了许多转录因子结合区域，如：CEBP、AP一1、STAT、CREB、p53和NF—KB。在5一ALA介导的光动力治疗角质细胞的条件培养基中，纤维母细胞中MMP一1和～3的表达水平增加，并且依赖于IL—Iα的释放 。由于IL—Iα仅是明确的NF—KB诱导剂，所以作者认为MMP一1和一3的启动是被NF—KB介导的。Ferrario等 发现在小鼠乳腺癌的模型中，Photofrin介导的光动力作用诱导了MMP一9在内皮细胞和炎性细胞中的表达。由于Photofrin可以激活NF—KB，所以Ferrario等 认为NF—KB在MMP一9的激活中发挥了重要的作用。