[专稿]黄正:临床光动力治疗新进展

作者：黄正

自从一些光敏药物和光发生器得到正式批准以来，人们更加关注光动力疗法(PDT)。 近年来，基础研究和临床光动力治疗都有不少进展。 本文将着重介绍和探讨多种形式PDT技术用于根治或姑息性治疗恶性和非恶性疾病的临床研究新进展。

　　引言

光敏物质和光的医学应用已经年代久远，但直到上世纪60年代，Lipson和Baldes报道恶性组织中含有的卟啉混合物光敏物质可在紫外光照射下出现荧光后，才形成光动力疗法（PDT）。 Schwartz制成的卟啉混合物，正式命名为血卟啉衍生物（HpD），与肿瘤组织有较好的亲和力，比粗制血卟啉的光毒性也更强。70年代很快开展了早期的HpD光治疗潜能临床前和临床研究。 接着，Dougherty依照美国FDA标准研制药物级的HpD获得成功，促成了第一个临床光敏药物Photofrin获得正式批准。在80年代的早期临床研究中，世界各国应用Photofrin消融多种恶性肿瘤，迅速建立起一系列临床治疗方案，成为现代光动力疗法一个重要的里程碑。临床实践中也开发出了多种适应临床治疗需要的光源，逐渐非相干光源（如：弧光灯）发展为激光/光纤系统，能将特定波长的光大通量大胆尝试传输到肿瘤。90年代光敏剂制备的标准化，使PDT治疗恶性和非恶性疾病的一些适应证在多个国家得到正式批准。

现今许多国家已经正式批准光敏剂和PDT光源用于临床，尽管批准的临床适应证总数仍然有限。PDT临床应用和基础研究的的科研论文，不论英文的还是非英文的文献报道都在稳步增长。许多关于PDT的历史、新进展与今后应用展望的综述陆续发表， PDT的新技术和新应用不断涌现。 本综述将着重介绍英文文献报道的临床研究和PDT临床应用的近期进展。

　　光敏药物

多数的PDT光敏剂都含有一个杂环结构，与叶绿素或血红蛋白中的亚铁血红素中的环状结构相似。当光敏剂捕获光能量后，将光能量传递和转换成化学反应，使分子氧产生单态氧或过氧化物，并通过直接和间接的细胞毒性引发细胞损伤。因此认为光敏剂是PDT过程中的关键因素。 80年代和90年代引进了许多光敏剂，还不断有新药物的发现和报道。 光敏剂可依照化学结构和来源进行分类。一般来说，可分成三大主族：（1）卟啉类光敏剂（如：Photofrin、ALA/PpIX、 BPD-MA），（2）叶绿素类光敏剂（如：Chlorins, purpurins, bacteriochlorins）（3）染料（如：Phthalocyanine, napthalocyanine）。

目前大多数批准用于临床的光敏剂都属于卟啉类。 传统的说法， 70年代和80年代早期研发的卟啉等光敏剂称为第一代光敏剂（如：Photofrin）。 80年代后期制成的卟啉衍生物或合成物称为第二代光敏剂（如：ALA）。 第三代光敏剂通常指一些修饰产物，如生物结合物（如：抗体结合物，脂质体结合物）和内含光淬灭或光漂白特性的结合物；这些名称一直还用着，尽管并非毫无争议，这样的光敏剂分类有时也会引起某些混乱。在不少情况下，所谓新一代光敏剂优于老一代的说法常常是缺乏根据的。 对新型或研究中的光敏剂的过早结论，可能会给研究者或临床医生带来误导信息，以为新一代光敏剂应取代老一代的光敏剂，或暗示患者新一代光敏剂的效果更佳。

临床医生和化学家对理想光敏剂的诠释有所不同。 如化学家可能更注重高消光系数和单态氧的高量子产额，而临床医生则注重低毒性和高选择性。但是，双方都认为用于临床光动力治疗的理想光敏剂应具备以下条件：市售产品应该是化学纯品，暗毒性低而光毒性高，对目标细胞的选择性高，长波长吸收，体内清除快，可以通过多种途径输入体内。 这些标准为对比提供了一般的指导原则。尽管一些光敏剂全部或部分符合这些条件，目前在世界范围内，仍只有少数几种光敏剂得到官方批准，这些光敏剂包括、但不仅限于下列制剂：
Photofrin（卟吩姆钠 Porfimer sodium；Axcan Pharma, Inc.），
Foscan（替莫泊芬temoprfin，四间-羟基苯基二氢卟酚，meta-tetahydroxyphenylchlorin, mTHPC；Biolitec AG），
Visudyne（维替泊芬verteporfin, 卟啉苯衍生物的单一酸环Benzoporphyrin derivative monoacid ring A, BPD-MA；Novartis Pharmaceuticals），
Levulan（盐酸5-氨基乙酰丙酸，5-aminolevulinic acid, ALA；DUSA Pharmaceuticals, Inc.），以及新近批准的 Metvix（甲基-氨基乙酰丙酸酯，methyl aminolevulinate, MLA或M-ALA；PhotoCure ASA.）。
目前还有几种有潜力的光敏剂正在临床试验中，包括：
HPPH （2-[1-hexyloxylethyl]-2-divinyl pyropheophorbide-a, Photochlor, Roswell Park Cancer Institute），
motexafin Lutetium (MLu, Lutetium（III）texaphyrin, Lu-Tex, Antrin, Pharmacyclics, inc),
Npe6 （mono-L-aspartyl chlorin e6, taporfin sodium, talaporfin, LS11, Light Science Corporation），
SnET2 (tin ethyl etiopurpurin, Sn etiopurpurin, Rostaporfin, Photrex, Miravant Medical Technologies)。

光治疗机和光的传输

最初用于PDT的光源是非相干光源（如传统的弧光灯）。 非相干光源较安全，易于使用，也较经济，可获得多种波长的光谱以适应多种光敏剂，也可加用滤光片以输出选择性波长的光。传统光源的缺陷包括强烈的热效应、低光强度和光剂量难以控制，不过当今的精细工艺设计可克服大部分这些缺点。比如，BLU-U光照装置（DUSA Pharmaceuticals,Inc.）是用于ALA-PDT治疗面部和头皮光化性角化病（AK）、操作简便、可定时控制开关的光源。 LumaCare灯(MBG Technologies)，一种便携式光纤传递系统，可切换光纤探头，这些探头包含一系列的透镜和滤光片， 可产生350-800nm范围内的特定带宽，广泛满足多种光敏剂的需要。 发光二极管（LED）是另又一种崭露头角的光动力治疗光源，可产生特定波长的高能量光，并可组装成各种几何形状和尺寸大小。 在脑瘤手术中应用PDT治疗时，LED探头可排列成圆柱形顶端，使能插入气囊导管；而在微创的组织间光动力治疗时，小而柔韧的光传递LED导管可经皮植入肿瘤。 大型的LED阵列可能更适合于大范围浅表病变的表面照射。

但最常用的PDT光源还是激光。 针对特定光敏剂，激光在狭窄带宽内产生特定波长的高能量单色光。 激光可以聚焦导入光纤，通过特别设计的照射端（如：微透镜或柱形、球状弥散光纤）直接传输到靶部位。全世界用于临床PDT的有氩染料、磷酸钛氧钾（KTP）染料、金属蒸汽激光器和新近推出的半导体激光器。 在轻便、较低廉的半导体激光器（如：DIOMED630 PDT，Diomed Inc.）获得批准以前，
KTP染料模数组合系统（Laserscope PDT Dye Module）是应用最广泛的PDT激光器。半导体激光器的另一优势是可以生产多通道装置以满足非常复杂的PDT操作，在此过程中可能需要多通道的输出光，从每个独立的通道可输出不同功率的光束（如：Ceralas PDT 762 nm；CeramOptec GmbH of Biolitec AG）。

临床应用

皮肤疾病

皮肤的病变容易接触到光敏剂和接受光照射，某些类型的皮肤疾病属于最早开展PDT治疗研究的疾病之列。 在上世纪70年代，Dougherty的研究组开创了皮肤癌的PDT，使用HpD和氙弧灯发出的红光照射，治疗原发和继发的皮肤癌。 早期研究表明，原发性皮肤癌可达到完全反应（CR）的包括鳞状细胞癌（SCCs，20%）、基底细胞癌（BCCs, 70-80%）与恶性黑色素瘤（50%），来自乳腺癌、结肠癌和子宫内膜癌的继发性皮肤癌的CR达到80%。体积大的皮肤和皮下肿瘤可采用组织间照射的光动力疗法进行治疗。

自从发现外源性应用ALA可产生内源性PpIX后，除了深色的恶性黑色素瘤因光穿透受限不适用外，皮肤的癌前病变和恶性病变也成了ALA-PDT的优选适应证。 光化角化症(AK)是一种癌前病变，是第一个获得批准应用PDT治疗的皮肤科适应症。 早期多中心临床研究表明，Levulan和蓝光联合应用可获得63-69%的CR，比对照组高出近5倍。 治疗1-2次后，88%的病人2/3以上的病变得到清除。长期随访也表明，ALA-PDT的疾病清除率可达71%。 这些研究说明ALA-PDT对病人来说是有效的、安全的和良好耐受的，并于2000年获得美国FDA的批准，标志着PDT历史新的一页。 近来，MLA-PDT治疗AK也在其他一些国家得到批准。 2003年，ALA-PDT又在美国获准用于治疗伴发中度炎症的寻常痤疮。 目前，多种其他非恶性疾病（如：银屑病、病毒疣与脱毛）正在世界范围内开展临床研究。 近来ALA-PDT的临床研究还延伸至基底细胞癌、基底细胞样毛囊错构瘤、皮肤原位鳞癌（Bowen病）、皮肤T细胞淋巴瘤及皮脂腺增生。 由于可重复使用且不会引起免疫抑制，PDT对于地中海性和HIV相关的Kaposi肉瘤都是一种潜在的有效治疗手段。在90年代末，也做过用SnET2（Miravant Medical Technologies，以前叫PDT Inc.）治疗基底细胞癌和HIV相关的Kaposi肉瘤的临床试验。 但出于商业考虑，一些这样的研究未能继续下去。

Photofrin-PDT也在未贴标签的情况下用于治疗胸壁局部复发的乳腺癌，5-20%的乳腺病人会出现这样的复发。数项报道显示，PDT能获得14-73%的完全反应、14-45%的部分反应，反应的持续时间不等（6周—8个月）。人们期望在较长波长发挥作用的光敏剂，获得更深的组织穿透深度，从而扩大适应人群。

眼科疾病

Verteporfin（BPD-MA，卟啉苯衍生物的单酸环A）是80年代中期为了治疗癌症而研发出来的光敏剂，却始于眼科PDT治疗，2000年以来已在世界范围内获准用于老年黄斑变性（AMD）。 Verteporfin-PDT操作过程是先静脉注射Visudyne（verteporfin），然后在检眼镜下用690nm的半导体激光照射，激活仍在全身循环中的光敏剂。在北美和欧洲开展的数项周密设计的临床研究表明，接受Verteporfin-PDT治疗的AMD病人比安慰剂组的病人的视力更为稳定。 在以下疑难病变中，Verteporfin治疗应考虑为一线治疗：各类继发于AMD的眼底中心凹下方脉络膜新生血管、病理性近视或怀疑的眼组织胞浆菌病综合征。 因此，Verteporfin圆桌会议参加者在2002年和2005年先后发表了Verteporfin治疗AMD和其他原因引起的脉络膜新生血管（CNV）的作用和治疗指南。已证实Verteporfin-PDT治疗脉络膜新生血管（CNV），可有效防止由于中心凹下方为主的CNV引起的中度和重度视力减退、AMD引起的隐匿性脉络膜新生血管CNV、病理性近视引发的眼底中心凹下方CNV。PDT并不意味着提高视力，所以是用于有望可用的视网膜黄斑。 目前还有数项评估使用其他光敏剂的PDT治疗AMD有效性的临床试验正在进行之中。 这些光敏剂包括SnET2、motexafin及Npe6。 SnET2（Photrex, Miravant）已完成了2项III期安慰剂对照、双盲临床试验，最近还提交了新药申请。

有几篇个案报道，证实Verteporfin-PDT可消除伴随弥漫性眼底视网膜血管瘤的渗出性视网膜脱离。对于局限性眼底视网膜血管瘤，一项10例的研究表明，Verteporfin-PDT可使肿瘤变得平坦退缩、视网膜下液体消散、血管造影可见脉络膜的血管减少。其中8名患者视力改善或保持稳定，另2名因延误引起脉络膜萎缩导致失明。

　　头颈部肿瘤

头颈部肿瘤泛指生长在口腔、咽部、鼻腔和喉部的恶性肿瘤。 研究最广泛的治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCs）的光敏剂是Photofrin和Foscan（temoporfin，meta-tetrahydroxyphenylchlorin, mTHPC）。

1998年Biel报道了样本数最大的107例Photofrin-PDT治疗头颈部肿瘤的研究，声带早期癌（T1和原位癌）一次治疗即可获得治愈。 随访的25例患者中，仅1例在PDT后79个月时出现复发。 70个月后早期口腔肿瘤的治愈率为80%，但所有病人在最初都有反应。对于进展期病人，PDT作为放疗或手术的辅助疗法也可提高治愈率。 另一项Photosan-3-PDT研究表明，经过对19名患者为期13-71个月的随访，喉与口咽部浅表肿瘤的治愈率为89%。 欧洲在2001年批准Foscan-PDT用于姑息治疗已无法进行其他治疗的进展期头颈部肿瘤。 PDT非常适合治疗头颈部肿瘤，因为PDT对位于肿瘤下方的功能性结构影响很轻，美容效果亦佳。 最近，应用WHO标准，一项对128名复发或顽固性鳞癌患者的多中心研究结果显示；38%的可评价病人的肿瘤都有反应，其中16%获得完全反应；43%可评价的病变全部达到肿瘤体积缩小，其中58%的肿瘤体积缩小50%或50%以上。 可评价病例中，53%的病人的临床生活质量获得显著改善。分组分析显示，肿瘤深度≤10 mm的患者组和病变得到完整照射的患者组都得到显著的较佳反应。两组患者中，54%得到全面的肿瘤反应，CR在两组中分别为30%和61%。 这项研究表明，Foscan-PDT可达到明显的临床疗效，并显著改善患者的生活质量。 一项长期研究（37个月）显示，25名患者中治愈率达到86%，出现4名复发。

脑瘤

颅内肿瘤的预后差，而且治疗手段很少。成胶质细胞瘤和星形细胞瘤还倾向于在主瘤体外形成肿瘤病灶。因此，在有效杀灭肿瘤细胞的同时也保留健康的脑组织，成为治疗这种疾病的一大挑战。 在90年代，Muller和Wilson推出了术中Photofrin-PDT（腔内照射），在手术切除肿瘤后，迅即利用弥散光纤在光弥散介质中对瘤床进行照射，治疗恶性神经胶质瘤病人，特别是成胶质细胞瘤和间变性星形细胞瘤。 这些多中心研究表明，恶性神经胶质瘤病人的生存期得到延长。 对于复发性成胶质细胞瘤、恶性星形细胞瘤、星形细胞瘤-少突神经胶质细胞瘤，如单纯手术治疗，中位生存期仅20周，PDT将生存期分别延长到30、44和超过61周。 对于初次确诊的肿瘤病人，在次全切除后用PDT显得安全，且能延长生存期。 优化光敏剂的摄取、提高光剂量及荧光指示下进行切除，可能进一步提高Photofrin或Foscan的术中PDT的疗效。

Stummer等在90年代末证实，ALA产生的卟啉荧光可以标记恶性神经胶质瘤组织，使更易见，从而提高完全切除肿瘤的准确性。 术中应用ALA来光动力诊断（PDD）肿瘤组织，以及切除后作ALA-PDT治疗，可能是一种有益的组合。 近来的临床前研究提出了一种有趣的现象，称为“节律性PDT（metronomic PDT）或mPDT”，可能有重要的临床意义。这个专门名词类似于持续性节律性低剂量化疗，也即光敏剂和光都在作用时间延长、慢速作用的情况下持续进行，以增强选择性地诱导肿瘤细胞凋亡又尽量少损伤周边的正常组织。 光治疗机的样机由LED和耦合一根植入的光纤而成，或LED直接插入病变内。 LED化的PDT并非新闻。 Schmidt等的研究表明，LED阵列治疗脑瘤，可取得与激光Photofrin或verteporfin-PDT类似的治疗效果。

Photofrin-PDT治疗垂体腺瘤，目前正在进行临床研究。 一项12名复发性垂体腺瘤病人的I/II期临床试验显示出令人鼓舞的结果，在2年内，大部分病人的视力或视野缺陷得到长期性的改善，3名的视野范围得到完全恢复，功能性腺瘤病人的激素水平降低，肿瘤体积缩小达到46%。

肺癌与恶性胸膜间皮瘤

在80年代，Kato等开始在日本应用HpD-PDT治疗支气管癌。 各国的数据表明，支气管镜下的PDT治疗小于1 cm的浅表和早期非小细胞肺癌（NSCLC）如鳞癌，是一种有效的根治性疗法，对于气管-支气管树的梗阻性肿瘤是一种有效的姑息性疗法。 现在，支气管镜PDT已在日本获得认可，作为治疗中央型局限性早期肺癌的标准治疗手段。 PDT治疗支气管内转移性肿瘤，可有效缓解支气管内梗阻，并改善生活质量。 最近，开发出一种新的技术，应用经皮插入和肿瘤内照射，对不适合手术或放疗的局限性周围型肺癌（<1cm），作为根治性治疗。 初步结果表明，多数病人有部分反应。 同一日本研究组也对另一光敏剂Npe6治疗鳞癌做了大量研究工作。 41名患者的临床试验， 83%得到CR。 由于清除较快，Npe6的皮肤光敏感性也较轻。 但一些医生仍有异议，认为缺乏正规的比较研究，仍不能确定PDT是否优于其他支气管内治疗法。

恶性胸膜间皮瘤（MPM）通常与石棉接触有关，对常规治疗方法的反应差， 迫切需要开发更积极的局部疗法。在一些国家，测试了Photofrin-PDT作为术中辅助手段的价值。数据表明，PDT治疗胸膜内肿瘤是安全和可行的，可延长I期或II期胸膜间皮瘤患者的生存时间，但对III期或IV期患者的生存期影响不大，也未明显改善局部控制。 尽管如此，新型光敏剂和PDT技术的出现，激起人们重新关注和评价胸膜腔内肿瘤PDT疗法的意义。高氧合作用是一种增强PDT细胞毒性的有效方法，按此思路，在高压氧法（HBO）呼吸下进行胸膜腔内肿瘤PDT治疗应能提高疗效。

　心血管病

最近的临床前研究表明，动脉粥样硬化的斑块可摄取Antrin（motexafin lutetium，Mlu，Pharmacyclics, Inc.），并在巨噬细胞和血管平滑肌细胞中聚集。 这一发现促使研发应用motexafin lutetium的血管内光血管成形疗法，以治疗心血管疾病如内膜增生、动脉粥样硬化和脆弱斑块，并防止再狭窄。 数项I期试验提示，该疗法将在未来治疗阻碍血流量的冠状动脉粥样硬化或脆弱斑块中起发挥用，而不损及周围正常的血管组织。 近期一项动物试验表明，PDT可能有助于减轻内膜增生。 Miravant医疗科技的子公司Mirant心血管公司也正在研制治疗移植血管内膜增生、动脉粥样硬化脆弱斑块和防止再狭窄的新型光敏剂。

胃肠道肿瘤

肠胃病学研究中，内窥镜可到达的，位于食管、胃、胆道或结直肠的癌前或恶性病灶，具有高度的外科手术风险，已成为内窥镜PDT的合适对象。Photofrin-PDT已一些国家批准用于治疗梗阻性食管癌、早期食管癌和Barrett’s食管。在PDT中配上较长的弥散端和光中央定位球囊（如Xcell PDT Balloon，Wilson-Cook Medical Inc.）可一次性治疗大面积的食管黏膜。 有人建议，优化照光剂量，并对小面积残余或未照射到的Barrett黏膜重复照光，可减少PDT后形成狭窄，并提高总体功效。

最近的预试验表明，内窥镜Photofrin-PDT姑息性治疗肝门胆管细胞癌有效。 一项III期试验比较了支架+PDT组（n=20）和单独支架组（n=19），结果显示，支架+PDT组的生存时间几乎延长了一年。 新近一项研究，对8名做了1-5次治疗的病人观察显示，从第一次PDT起的中位生存期为276天，而单用支架的Bismuth III型和IV型肿瘤的中位生存期，分别只有45和127天。对23名病人的5年随访数据表明，M0病人在治疗后的中位生存期为11.2个月，所有病人的中位生存期为9.3个月。M0病人的1年、2年、3年和4年的生存率分别为47%、21%、11%和5%。 全组病人的则为39%、17%、9%和4%。 初步结果表明，内窥镜下作胆道内照射，对于无法手术的胆管癌是安全和有效的，并可在较长时期内减轻胆汁郁积、维持病人体能和生活质量。 因为内窥镜下PDT似乎是改善预后的首选手段，所以应推荐用于无法手术的胆管癌病人。初步研究结果提示，对做手术切除的病人实行术中PDT也可能有助于延长生存期。

由于光源的改进，组织间PDT治疗实体瘤已实际可行，包括那些在实质性器官如肝脏和胰腺中的肿瘤。已开发出利用肿瘤内放置LED阵列的新方法，扩大了PDT的应用范围，可以局部治疗进展期的难治性肿瘤。 有一项较早的预试验，利用LED激发光敏剂LS11（Npe6，Light Sciences Corporation）来治疗对放疗不敏感、对化疗不敏感或无法手术的恶性肿瘤，观察到总的肿瘤反应率为33%。 这一结果启发开展了一项治疗结直肠肝转移的II期临床试验。

胰腺癌是重要的癌症死因，迫切需要找到既能局部破坏胰腺肿瘤又能保持较低病残率的积极治疗方法。90年代曾开展过多项动物实验，在仓鼠胰腺上种植了肿瘤，治疗结果显示肿瘤坏死，生存期明显延长。 这些临床前研究使英国Bown等得以对16名患者开展了首次预试验，发现每个部位的照射剂量为20-40J、每个肿瘤的总剂量为40-480J时， Foscan-PDT治疗无法手术的胰腺癌明显有效。 经皮穿刺通过多根弥散光纤的组织间照射，一光纤可在一个部位产生1.4-5.1cm3的坏死，对应于肿瘤体积的340%-40%。 生存时间从5个月（肿瘤直径5cm以下）至>31个月（肿瘤直径3.5cm以下）。 多数病例的肿瘤坏死区愈合顺利，大小不发生明显变化。 未发现假性囊肿、脓肿或胰管渗漏。 这些结果令人鼓舞，提示有必要进一步开展大样本的试验，评价PDT作为单一治疗手段或是配合化疗和/或放疗的可行性和有效性如何。

泌尿系疾病

在1993年，是加拿大首次正式批准了Photofrin用于复发性乳头状肿瘤。静脉输入Photofrin后，经尿道作膀胱内照射，为难治性的肿瘤病人提供了一种选择机会。单次的全膀胱照射治疗后，起初的反应似乎良好，但副作用如膀胱挛缩、膀胱刺激也很明显，且一年内的复发率相当高（70-80%）。 由于副作用与剂量相关，Nseyo提议药物和光剂量分次应用，作为一种连续性的PDT治疗方式，可能在消灭肿瘤细胞的同时也能降低局部毒性。尽管有人主张Photofrin-PDT作为卡介苗（BCG）或化疗失败后的二线或后续治疗，但尚未达成广泛共识。

膀胱癌通常是浅表的，因此有人提出应用ALA或其酯类衍生物的浅表性治疗也许是一种可取的局部疗法。无论如何，膀胱内灌注光敏剂可以免除皮肤的光毒性。 数项临床研究表明，ALA-PDT可有效治疗经尿道切除失败和/或膀胱内BCG免疫治疗失败的浅表性膀胱癌。 研究显示，重复PDT可进一步抑制肿瘤的进展。 已证实白光是ALA-PDT的有效光源，可以破坏扁平的病变，而不引起严重的副作用。不过有些医生注意到ALA-PDT会引起疼痛，有时需要局麻处理。

前列腺癌始终是一个严重的健康问题，主要是因为发病率高、死亡率高、诊疗费用大，以及对进展期疾病缺乏有效的治疗手段。 90年代早期开始尝试组织间Photofrin-PDT，接下来的几年里，犬类模型的几项临床前研究表明，结合组织间光照，应用新型光敏剂的PDT治疗前列腺癌似有很大潜力。近年来Foscan-PDT和ALA-PDT的临床试验表明，放疗失败的病人，PDT治疗后前列腺特异性抗原（PSA）的水平都有降低。 二项尚在进行中的临床试验-motexafin lutetium-PDT和Tookad-PDT，设计目标为完全消融整个前列腺腺体，初步结果也令人鼓舞。 组织间PDT的完全消融，需在经直肠超声引导下，利用经会阴近距离治疗的模板，将多根弥散光纤植入前列腺的腺体中。 在前列腺PDT治疗中，应该充分注意光的穿透和分布特点，因为不同的前列腺之间以及同一个前列腺内，组织光学性质都可能有很大的差异。几项新的研究提示，在组织间光动力治疗的过程中，应该考虑药物/光照计量的实时检测和反馈系统，以监控药物浓度和光流量，确保治疗区域有足够的药物浓度和光流量。 同时也很重要的是，应进一步研究组织间光动力治疗对前列腺邻近结构可能产生的副作用，以保留前列腺的神经，使完全消融对性功能和排尿功能的副作用降到最低。

与目前正开展前列腺癌临床研究的其他光敏剂很不相同，有一个新的光敏剂Tookad（又称WST09; Negma Lerads/Steba Biotech）据信是完全通过血管损伤来发挥作用的。 Tookad从循环血液的清除速度非常快，这对于前列腺的组织间光动力治疗很有实用意义，可以在用药时或用药后很快就进行照光，在较短的时间里就可以完成治疗操作。Tookad-PDT还有一个优点，它是有较长波长（763nm）的光激发的，相应地在前列腺组织中的光衰减深度较大（-4mm），可以比其他光敏剂诱导的前列腺损伤范围更大。这也为目前正在开展Tookad-PDT治疗复发性前列腺肿瘤的I/II期临床试验提供了依据（或提供了支持）。

良性前列腺肥大（BPH）是困扰老年男性的一个普遍问题，90年代曾提出用经尿道的PDT来治疗BPH，但从未做过完整的研究。 近年来经尿道PDT的想法再次受到关注，正在开展一项I/II期的剂量递增研究，评估应用Lemuteporfin（以往称为QLT0074;QLT Inc.）经尿道PDT治疗BPH的可行性。

妇科肿瘤

在1994年日本正式批准之前和之后，Photofrin都成功地用以治疗宫颈的原位癌和癌前病变。日本的好几项研究表明，静脉应用Photofrin后，在阴道镜辅助下的宫颈管照射，可获得很高的CR（<94%）。 尽管这种方法可在临床治疗早期宫颈癌时保留生育能力，但在西方国家并未受到广泛接受。

一种改良的方法是局部应用Photofrin和表面照射，治疗宫颈上皮内瘤样变（CIN）的CR是与光剂量相关的；光剂量水平在100-140J/cm2时获得的R平均为73%（n = 11）。 一些体内研究显示，宫颈的不典型增生细胞选择性地吸收ALA，因此认为ALA-PDT是一种治疗CIN很有希望的疗法。但数项随机、双盲、安慰剂-病例对照的临床试验显示，患者对ALA-PDT耐受良好，但都认为ALA-PDT对于CIN2和CIN3的疗效甚微。

总结

PDT是一种独特的治疗手段，在全身或局部应用光敏剂后，用特制的光源发出适合波长和功率的光照射病变部位进行激发。 PDT为肿瘤治疗提供了多种选择方案，已经用于局部浅表的或腔内的恶性肿瘤或癌前病变， 其适应证最近还扩大到了实体瘤。 PDT的抗肿瘤效能，有可能通过有效的免疫辅助治疗得到增强，扩展到控制远处转移。PDT具有无创或微创性的性质，也为皮肤科、眼科和心血管病学等领域治疗一些非肿瘤性的疾病带来了希望。 尽管光动力诊断（PDD）的论述已经超出了本文论述的范围，但需要指出，与X光、超声、MRI和其他断层扫描技术相比，荧光标志物使病变产生对比和显示可见，是一种革新性、微创性与更加安全的影像技术。 本文论及的一些荧光光敏剂如ALA能被肿瘤细胞选择性吸收，其荧光信号可能用来开发功能强大的诊断工具。 毫无疑问，光敏剂这两方面的功能特性在今后的临床光动力科学中都必将发挥重要的作用。

Technology in Cancer Research & Treatment, Volume 4,Number 3,June (2005)