[专稿]黄正:Photofrin的今与昔

科罗拉多大学 黄正

　　说到 Photofrin，就不能不提到位于纽约州Buffalo市的Roswell Park Cancer Institute (RPCI)，RPCI是全球最早的集医研学产为一体的肿瘤诊疗和研究机构，由Roswell Park医生创建于1898年。在Park医生的医学创新必须要“实验室研究、临床研究和教学三者密切合作”的精神的影响下，RPCI的医务人员和科学家对现代医学做出过很多卓越的贡献。该所也是现代光动力疗法的摇篮。在四十年前，刚加入 RPCI 不久的年轻的Thomas Dougherty博士在Mayo Clinic 的Richard Lipson 医生和Edward Baldes博士等人对亲肿瘤的血卟啉衍生物光敏物质研究的基础上，在其实验室里纯化合成发明了著名的光敏剂药物 Photofrin。被誉为当代光动力疗法之父的他，当时怎么也不会预料到他的这项工作将给医药行业带来的种种深远影响。

　　当初Dougherty博士未经美国FDA登记和许可，就自行在RPCI内部开始了 Photofrin光动力疗法治疗乳腺癌的人体试验。此举几乎不得不让FDA将现代光动力疗法扼杀在摇篮之中。鉴于Photofrin光动力疗法的确切疗效和他的不懈争取，FDA最终允许其与医药企业合作，根据FDA的规范要求继续重复Photofrin光动力疗法的临床试验。从此Photofrin走出了研究所的象牙塔，华丽转型入住Ciba-Geigy Biotechnology生物技术集团（诺华前身），进入了医药市场的营销博弈。作为当时最新颖的一种肿瘤微创治疗技术，Photofrin光动力疗法备受全球瞩目。在1983年，Dougherty博士曾受邀专程前往中国，向中国医生介绍Photofrin和光动力疗法技术。美国主要媒体CBS（哥伦比亚广播公司）为此还专门追踪，制作了长达30分钟的特别节目播出。

　　由于专利申报受阻，Ciba-Geigy集团考虑放弃Photofrin。但Dougherty博士与其同事仍坚持继续摸索工业化生产Photofrin的工艺，并成功地申报了专利。获得了知识产权保护的Photofrin很快被再次转让给了Johnson & Johnson公司。同期，加拿大的Julia Levy博士与British Columbia大学的同事在温哥华组建了生物科技公司Quadra Logic Technologies (QLT)和QLT Photodynamic Therapeutics Ltd. 公司，欲进军光动力行业。但具有商业头脑的科学家Levy博士此时却苦于本地缺乏品质理想的光敏剂。当得知强生公司因为Photofrin未为其带来丰厚利润而有意放弃Photofrin时，她说服QLT公司董事会，毫不犹豫地收购了Photofrin。从此Photofrin离开了它的出生地美国，于1986年移民加拿大，成为从事光动力疗法研发的专业公司的新宠。QLT公司与American Cyanamid公司合伙，继续在美国和其它地区进行一系列肿瘤Photofrin光动力疗法的临床研究。

　　凭借其敏锐的洞察力，年轻的黑人泌尿外科医生Nseyo根据前人的经验，在美国开展了Photofrin 光动力疗法治疗膀胱癌的临床研究工作。根据这些早期工作，1993年加拿大政府批准了膀胱癌的Photofrin 光动力疗法。这是Photofrin 获得的全球第一个正式批证，也是近代光动力医学的一个重要里程碑。美国Photofrin 光动力疗法治疗膀胱癌的临床研究工作曾在中国设点招募和治疗病人，成为早期美中医院国际合作成功进行临床研究的佳话。但此举后来也曾被美国医学界当作医学伦理讨论的反面教材。

　　由于Levy博士的执著，以及QLT公司成功的研发和营运模式，此后Photofrin光动力疗法在欧美和亚洲多国陆续获得了多种肿瘤适应症的批证；QLT公司还与Novartis Ophthalmics合作，成功地使它收购的另一个光敏剂Visudyne（维速达）的眼底光动力疗法获得多国批证；这为QLT带来了丰厚利润，也创造了光动力疗法临床应用和市场营销的辉煌。Dougherty博士最近与笔者的交谈中对Levy博士和QLT公司对光动力医学的贡献仍赞口不绝。

黄正与Dougherty博士合影

　　QLT公司后因工作重点转移，在2000年将Photofrin转让给了位于蒙特利尔的另一家加拿大公司Axcan。Axcan是个专营消化科药物的专业药物公司，他们将Photofrin光动力疗法的适应症扩大到Barrett食道症高度不典型增生的治疗。配合此适应症在欧洲上市的Photofrin产品被冠名为Photobarr。后来由于Axcan营销不善，加之其它因素，致使2010年Photofrin全球销售的净产值下滑至四百万美元。2011年初，在Axcan兼并重组之际，位于芝加哥附近的Pinnacle Biologics 有限公司从Axcan手中全盘收购了Photofrin和Photobarr。历经25年的起起伏伏，Photofrin又返回美国。

　　Pinnacle Biologics 专注于开发医药产品的潜能、复活产品的活力、最大限度地提高产品为患者带来的利益。他们认为Photofrin的临床和市场潜力在过去的几年并未得到十足的开发，尚有很多可利用空间。他们对Photofrin的钟爱和信心无疑使美国内外关注光动力行业的人士翘首企盼，希望Pinnacle 能振兴Photofrin和光动力疗法的临床应用。

　　Pinnacle 收购Photofrin后的一系列举措，有些甚至是令人费解和有争议的，但是他们在短短数月就毫无悬念地很快地获得了FDA认可，成功地将Photofrin光动力疗法辅助手术治疗恶性胸膜间皮瘤正式列为孤儿病症的孤儿药。的确，孤儿病的市场近几年在美国开始得到重视，这也是由于审报孤儿药的快速通道的存在。所以，“被”孤儿化的疾病也并不意味着就是无人问津的“弃儿”。恶性胸膜间皮瘤是由于长期吸入石棉而导致的罕见的恶性肿瘤。美国宾州大学间皮瘤和胸膜研究团队(Penn Mesothelioma and Pleural Program )首创了保留肺组织的术间光动力治疗技术，静脉注射Photofrin后，术间通过胸膜表面照光，以清除位于胸膜上的多发微小病灶，提高机体抗肿瘤免疫力，降低复发并改善疗效，且保留了肺组织及其功能。这一先进的治疗理念充分展示了光动力疗法的优势。这种成功也预示着对于复杂的病症使用复杂的光动力治疗技术需要多临床学科的密切沟通和合作。Photofrin光动力疗法治疗总胆管癌将也有可能被列入孤儿药。显然，任何推广Photofrin和推动光动力治疗技术进入临床的努力对光动力疗法这个特殊行业而言都是利好的消息。

PDT治疗胸膜间皮瘤

　　Photofrin 仍是欧美市场肿瘤光动力疗法的主打光敏剂药。通过各种渠道Photofrin也陆续进入中国大陆，被冠名为光敏素、卟吩姆钠、癌光啉和光卟啉等；台湾同行则称之为福得靈。

　　目前，中国医生已积累了数百例使用Photofrin治疗多种实体肿瘤的临床经验，建立了一定的口碑。 Photofrin 的批量化生产工艺成熟可靠，作为第一代光敏剂药的代表，药物级Photofrin，即porfimer sodium 是结构已知的卟啉单体和聚合体的混合物（聚血卟啉醚/酯），其卟啉单体成分超过90%。瓶装75 mg一支（Pinnacle 取消了15 mg和25 mg 支装），用量为 2 mg/kg体重。Photofrin 制剂的专利保护期将于今年8月到期，鉴于肿瘤光动力疗法的潜在市场，Photofrin“仿制药”将有可能在国内外出现。但Photofrin的发明人Dougherty博士也向笔者指出，因专利中所公开的内容与实际用于生产Photofrin的原料、生产线、工艺、配方和制剂等都并非完全等同，且非经Photofrin生产企业的授权和认可，非纯合成光敏剂药Photofrin其实是无法被仿制的。

　　Photofrin已历经了整整四十年的历练，其临床应用和市场营销的方方面面的经验和教训也为后来者提供了很好的借鉴。无论如何，Pinnacle又将怎样通过各地的代理商在欧美和亚洲继续推动Photofrin的市场依然备受关注。