作者：刘凡光 顾瑛
目前大多数批准用于临床的光敏剂都属于卟啉类。 传统的说法，70年代和80年代早期研发的卟啉等光敏剂称为第一代光敏剂（如：Photofrin）。 80年代后期制成的卟啉衍生物或合成物称为第二代光敏剂（如：ALA）。 第三代光敏剂通常指一些修饰产物，如生物结合物（如：抗体结合物，脂质体结合物）和内含光淬灭或光漂白特性的结合物；这些名称一直还用着，尽管并非毫无争议，这样的光敏剂分类有时也会引起某些混乱。在不少情况下，所谓新一代光敏剂优于老一代的说法常常是缺乏根据的。 对新型或研究中的光敏剂的过早结论，可能会给研究者或临床医生带来误导信息，以为新一代光敏剂应取代老一代的光敏剂，或暗示患者新一代光敏剂的效果更佳。
临床医生和化学家对理想光敏剂的诠释有所不同。 如化学家可能更注重高消光系数和单态氧的高量子产额，而临床医生则注重低毒性和高选择性。但是，双方都认为用于临床光动力治疗的理想光敏剂应具备以下条件：市售产品应该是化学纯品，暗毒性低而光毒性高，对目标细胞的选择性高，长波长吸收，体内清除快，可以通过多种途径输入体内。 这些标准为对比提供了一般的指导原则。尽管一些光敏剂全部或部分符合这些条件，目前在世界范围内，仍只有少数几种光敏剂得到官方批准，这些光敏剂包括、但不仅限于下列制剂：
Photofrin（卟吩姆钠 Porfimer sodium；Axcan Pharma, Inc.） ；
Foscan（替莫泊芬temoprfin，四间-羟基苯基二氢卟酚，meta-tetahydroxyphenylchlorin, mTHPC； Biolitec AG）；
Visudyne（维替泊芬verteporfin, 卟啉苯衍生物的单一酸环Benzoporphyrin derivative monoacid ring A, BPD-MA；Novartis Pharmaceuticals）；
Levulan（盐酸5-氨基乙酰丙酸，5-aminolevulinic acid, ALA；DUSA Pharmaceuticals, Inc.），以及新近批准的 Metvix（甲基-氨基乙酰丙酸酯，methyl aminolevulinate, MLA或M-ALA；PhotoCure ASA.）。
目前还有几种有潜力的光敏剂正在临床试验中，包括：
HPPH （2-[1-hexyloxylethyl]-2-divinyl pyropheophorbidea, Photochlor, Roswell Park Cancer Institute）
motexafin Lutetium (MLu, Lutetium（III）texaphyrin, Lu-Tex, Antrin, Pharmacyclics, inc)
Npe6 （mono-L-aspartyl chlorin e6, taporfin sodium, talaporfin, LS11, Light Science Corporation ），
SnET2 (tin ethyl etiopurpurin, Sn etiopurpurin, Rostaporfin, Photrex, Miravant Medical Technologies)。
来源：Technology in Cancer Research & Treatment, Volume 4,Number 3,June (2005)
参考阅读：
（一）光敏剂
1、第一代光敏剂
HpD是由8种组分组成的混合制剂，其有效成分主要是双血卟啉醚或酯(Dihaematoporphyrin ethers and esters，DHE)，约占药物总量的20~30%左右。尽管HpD从70年代末在世界各地被广泛用于肿瘤的光动力诊断和治疗，但在国外一直没有被注册上市。80年代研制的光敏素Ⅱ（Photofrin Ⅱ）是HpD二期精制、提纯以后的产物，DHE等有效成分的含量在80%以上。1993年，光敏素Ⅱ由加拿大QLT公司（Quadra Logic Technologies Phototherapeutics Inc）正式投产，商品名为卟非姆钠（Porfimer Sodium）。1994至1997年该药已先后在美国、加拿大、法国、日本、荷兰、意大利、西班牙和德国等国注册上市。随后，部分国家也生产了光敏素Ⅱ类制剂，商品有光卟啉（Photofrin，美国）、光疗素（Photosan，德国），光灵素（Photogem，俄罗斯）和haematodrex（比利时）等等。
80年代我国先后有三种临床试用的混合卟啉制剂，即癌卟啉（HpD，北京）、癌光啉（PsD-007，上海）和光卟啉（HpD，扬州），其中北京HpD已获得国家新药实验批准文号，商品名为血卟啉钠。国产HpD制剂中DHE等有效成分的含量在25%左右；癌光啉制剂中光敏活性成分的含量在80%以上，与卟非姆钠近似。
以HPD为代表的混合卟啉类光敏剂属于第一代光敏剂，它们的组分复杂，各种成分在光动力损伤中的作用至今也未弄清，占药物总量20~80%以上的非活性成分不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为导致正常组织发生光敏反应的祸首。因此，第一代光敏剂的组织选择性和光动力损伤强度的稳定性都很差，并且容易引起皮肤光过敏反应，避光时间长。此外，混合卟啉类光敏剂的吸收光谱在红光部分的吸收带很弱，不能很好地吸收红光，治疗深度不够，也影响其临床疗效。
2、第二代光敏剂
八十年代以后，第二代光敏剂的开发研究发展迅速，在光敏活性、吸收光谱和组织选择性方面比第一代光敏剂有很大改进。第二代光敏剂都是单体化合物，大多为卟啉类化合物的衍生物，包括卟啉、卟吩、红紫素、内源性卟啉等，其它还有金属酞菁、稠环醌类化合物等。许多第二代光敏剂经过多年的发展已经比较成熟，有些正在进行临床实验，其商品化和临床应用前景非常乐观。
（1） 国外的第二代光敏剂
① 苯卟啉衍生物单环酸A (BPD-MA)
BPD-MA是目前唯一被批准应用于临床的第二代光敏剂。它是由加拿大 的QLT公司开发的，于2000年被美国食品与药物管理局（FDA）批准试用于肿瘤和视网膜黄斑变性的临床治疗。BPD-MA的优点是能用于治疗人体内位置更深且更大的肿瘤组织；在靶组织处快速集中，在正常组织处快速清除，药物进入5分钟后即可进行光照，而不象用HpD那样要有两天等待时间；由于吸收快，清除也快，使对皮肤的光过敏性时间缩短为一天，而HpD要持续几周。但由于BPD-MA是源自天然产物的半合成产物，合成过程也比较复杂，总体产率很低，故原料合成的成本很高，同时其成品药物Verteporfin的制剂成本也非常高，所以一支含有15毫克有效成分的Verteporfin市场售价要一千美元左右，这就极大限制了其临床应用。目前该药还未在我国注册上市。
② 5－氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid, 5-ALA）
5-ALA是一种内源性光敏剂，其本身不具有光敏活性，它是从甘氨酸合成原卟啉IX（Protoporphyrin Ⅸ， PpⅨ），进而转化成亚铁血红素过程中的一种中间产物。Pp IX有很强的光敏活性，因为是细胞的正常成份，其毒性低，代谢快，避光时间只需1~2天PpIX可在很多肿瘤细胞内选择性聚集，在胃肠道肿瘤内比周围组织浓度高8~15倍，在皮肤乳腺肿瘤内比周围正常组织高10倍左右。635nm波长为5-ALA的最佳激发波长。自Kennedy等人1990年将5-ALA-PDT试用于临床以来，它在临床上治疗皮肤癌、食管癌、胃肠道肿、膀胱癌及肺癌的效果越来越得到肯定，逐步成为研究热点。
③ 间-四羟基二氢卟吩（m-THPC）
m-THPC的单态氧产率高，在652nm和514nm的光敏化杀伤作用分别是HpD及PhotofrinⅡ的100倍和10倍， m-THPC的肿瘤选择性高，经肿瘤组织选择性摄取后，浓度可达正常组织的14倍。此外，m-THPC在体内代谢快、副作用小，皮肤光敏性低，只需避光10天左右。m-THPC对胸膜瘤、弥漫性间皮瘤、口腔肿瘤、结肠及直肠癌均有良好疗效，并可以有效预防恶性肿瘤的复发。
④ 二氢卟吩 e6 (Chlorin e6)
二氢卟吩 e6 (Chlorin e6)属叶绿素类新光敏剂，经化学处理后可得到单天冬氨酰基二氢卟吩（ monoaspartyl-chlorin e6，Npe6），后者在体内存留时间短，清除快，在波长664nm处有一强吸收峰，几乎不引起皮肤光敏副作用，现已进入二期临床试用。
⑤ 红紫素（purpurins）类光敏剂
红紫素亦属于叶绿素类光敏剂，它是一个家族，较有代表性的有初红紫素（ET2）、八乙基红紫素（NT2）等。在有些红紫素大环中加一个金属原子形成金属红紫素如含锡的、锡原红紫素（SnEF2），锡八乙基红紫素（SnNT2）等。它们多在650-670nm处有一强吸收峰。红紫素不容于水，可用脂制体、油乳剂或其它包裹复合物的形式输入体内。
（2） 国内的第二代光敏剂
目前国内正在开发的具有独立知识产权的第二代光敏剂主要有血卟啉单甲醚、竹红菌素类和二苯基卟吩（Diphenyl-2, 3-dihydroxychlorin, DPCOH）。
① 血卟啉单甲醚
上海第二军医大学研制的血卟啉单甲醚（Hematoporphyrin monomethyl ether, HMME）是一种单体卟啉，化学纯度可达99.8%，在体内排泄快，对肿瘤细胞的体外光敏杀伤效率与国外的第二代光敏剂ALA和BPD-MA相似。解放军总医院于1996年开始将其用于鲜红斑痣的临床治疗，已治疗患者近千例。临床结果显示，血卟啉单甲醚的组织选择性好，疗效稳定，避光时间短，是一种理想的治疗鲜红斑痣和视网膜黄斑变性的光敏剂。
② 竹红菌素
竹红菌素是我国特产的天然光敏物质。竹红菌素类化合物分离纯化相对简单、结构明确、光毒性强而暗毒性低，结构修饰和改性相对容易。近几年，中科院化学所利用竹红菌素母体分子合成了约40种不同的衍生物，部分衍生物的理化特性和光动力效率已达到或优于国外最新光敏剂。
③ DPCOH
DPCOH是中科院化学所合成的一种卟吩类光敏剂。光物理和光化学研究表明，DPCOH具有很高的光动力活性，能够在有氧条件下光敏产生单重态氧（1O2）和超氧负离子（O2•－），单重态氧量子产率为ΦΔ=0.70。在无氧条件下，DPCOH可以高效地光敏化产生自身负离子自由基（Sen•－）。体外细胞实验表明，对于肿瘤细胞有很强的光动力杀伤作用，其光毒性是血卟啉衍生物（HPD）的200倍以上，而暗毒性特性基本上与HPD相当。
