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光动力疗法防治血管成形术后再狭窄

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  作者:孟系荣 1 刘凡光 2 顾瑛 

  经皮血管成形术( PTA )是利用球囊导管、激不、血管支架和粥样斑块旋切等技术重建狭窄血管血流的方法,是目前临床治疗冠心病、血栓闭塞性肪管炎等疾病的重要手段。虽然首次手术的成功率已达到 90% 以上,但 35% — 55% 的病人在术后 6 个月内再次发生血管狭窄。再狭窄随 PTA 应用的增多越发成为 待解决的问题。

  光动力疗法( PDT )的基本原理

  光动力疗法是指在光敏剂参与下,通过光动力反应诊断和治疗疾病的一种方法。 PDT 于 70 年代末开始用于肿瘤的临床治疗。其机理是利用光敏剂在肿瘤组织中蓄积浓度较高的特点,通过其受光照射后产生的单态氧,破坏细胞膜结构,选择性杀伤肿瘤细胞 [1 、 2] 。目前 PDT 已开始用于非肿瘤增生性疾病的治疗,如鲜红斑痣和再狭窄等。组织选择性和作用强度能定量控制是 PDT 方法所具有的两个突出优点。

  PDT 防治再狭窄的疗效评价

  在大鼠、家兔和小型猪等动物模型上研究发现,酞菁衍生物、原卟啉、 Photofrin 、血卟啉等作为光敏剂,几科能完全防止损伤性血管狭窄的发生 [3 、 6] 。同时观察到:( 1 )动脉粥样硬化斑块中和球囊损伤处血管平滑肌细胞( SMC )对光敏物质的摄取能力明显增强,光敏物质含量较下常动脉高 5 倍,并滞留较长时间,使得 PDT 对 SMC 能产生较好的选择性损伤作用;( 2 )经照光后, SMC 的增殖和迁移受到抑制,中膜 SMC 数量明显减少;( 3 )内皮细胞( EC )修复增强;( 4 )血管发生适应性重构;( 5 )细胞基质中胶原纤维发生交联,血管弹性回缩减轻 [7 、 8] 。

  目前存在的问题:( 1 )多数实验采用激光血管外照射方法,其结果可能与血管照射方法有所不同;( 2 )多数实验采用第一代光敏剂,疗效的稳定性尚有待提高;( 3 )缺少在地动肪粥样硬化模型上评估疗效的研究结果;( 4 )远期疗效尚不明确;( 5 )激光照射时间过长。其中,疗效不稳定是需要解决的关键问题。

  PDT 治疗再狭窄的机理

  PTA 术后,由于球囊对动肪的损伤, SMC 发生迁移、增殖和分泌细胞外基质,使管壁增厚,管腔变窄。目前认为,这是血管对损伤的非特异性反应,类似其它组织的修复过程。部分病人发生再狭窄是由于存在某些因素,加剧了反应程度或延长了反应过程。球囊损伤程度和 EC 功能状态是两个主要影响因素。球囊对血管的损伤越重,局部血小板的沉积和生长因子的生成就越多,内膜增厚也越加明显。而 EC 对于维持 SMC 处于静止状态起着非常重要的作用,结构完整和功能正常的 EC ,一方面发挥屏障作用,阻断血中活性物质对 SMC 的刺激,同时还分泌肝素样物质,抑制 SMC 增殖和分泌。

  PDT 治疗再狭窄的机理可能是:( 1 ) PTA 与 PDT 对血管的损伤特点不同。 PTA 是机械损伤,主要引起血管薄弱部位的撕裂,破坏了血管结构的完整性,中膜 SMC 发生不均匀的坏死,但大多数 SMC 的状态正常。 PDT 是通过光化学反应破坏细胞膜、线粒体和核酸结构,抑制细胞功能,在被照射的血管,几科所有管腔面的 SMC 均受到抑制;( 2 ) PDT 能控制其作用强度。 PDT 对再狭窄的作用;如果损伤过重,导致大量 SMC 坏死,加重局部的炎症反应,会刺激邻近的 SMC 迁移、增殖,反而会加重再狭窄反应。此外,损伤过重还可能导致动脉瘤的形成;( 3 ) PDT 的作用具有组织选择性。由于 SMC 对光敏物质的摄取能力明显高于 EC ,适度的 PDT 照射能选择性抑制 SMC 功能,而对内皮细胞则促进其再生修复 [9] 。

  PDT 疗效不稳定的原因

  4.1 缺少对 PDT 作用强度与疗效之间量效关系的认识, PDT 的作用强度按细胞的损坏程度可分为可修复性损伤、细胞凋亡和细胞坏死。可修复性损伤表现为细胞功能的暂时抑制,这种损伤能完全抑制 SMC 迁移、增殖、蛋白合成和自分泌功能,但作用维持的时间较短。细胞坏死有两方面作用,大量 SMC 坏死会加重再狭窄反应;而小量细胞坏死则有助于血管发生适应性重构,增加血管口径。细胞凋亡不同于坏死,这种死亡形式不导致细胞膜和溶酶体膜破裂,没有细胞内容物外池,不引起炎症反应。细胞凋亡是由基因调控的程序反应,一旦被启动,细胞将自己完成凋亡过程。在理论上,诱导 SMC 凋亡是最理想的损伤程度,但由于生物影响因素较多,诱导出的细胞凋亡多合并存在部分细胞坏死和可修复性损伤。

  SMC 迁移、增殖、分泌细胞外基质、细胞凋亡率和血管重构是形成再狭窄的几个关键环节。 PDT 对这些环节都能产生有益的作用,但抑制不同环节所需用的剂量有所不同。例如,抑制 SMC 增殖和蛋白合成所需的剂量较小,而诱导 SMC 凋亡和胶原纤维交联所需的剂量要大得多。现在尚不清楚 PDT 主要通过哪个环节发挥作用,因此也不清楚何种作用强度最佳。

  4.2 第一代光敏剂的化学性质不稳定 PDT 作用强度取决于靶细胞对光敏剂的吸收量和激光照射量。激光波长、功率密度和能量密度等光剂量参数为物理量,生物因素其影响小,其效应在组织中光敏物质蓄积量确定的前提下很少发生变化。因此,光敏剂的质和量是 PDT 产生组织选择性和细胞毒性作用程度的先决条件。临床常用的光敏剂为第一代产品,如国外的 Photofrin 和国产的血卟啉衍生物等,均为多种卟啉及其衍生物的混合物,成分复杂,化学性质不稳定,易受生物代谢因素的影响,所以光敏损伤程度不易控制,影响疗效。目前国内外均致力于新型光敏剂的研究。血啉甲醚是我国开发研制的第二代光敏剂,它具有成分单一,化学结构明确,性质稳定,在体内吸收代谢快,避光时间短,易于掌握作用途径和强度等特点 [10] 。但血卟甲醚在 EC 、 SMC 中的吸收代谢规律尚不清楚。

  4.3 照射方法尚需完善 目前关于照射方法与疗效之间关系的研究较小。已发现光照范围是影响 PDT 疗效的重要因素,提示照射方法亦需要深入研究。

  PDT 防治再狭窄的应用前景

  PTA 术后再狭窄是临床长期未能解决的的问题。许多动物实验有希望的药物,在人体使用时,常由于给药的剂量过高而不能实施。全身性给药方式是一种限制。近年强调基因治疗、药物包埋、放射治疗和多功能血管支架等局部方法的研究。目前,这些方法都处理初步研究阶段,存在许多问题。 PDT 属于局部治疗方法,有许多独特的优点:经光导纤维进行血管内照射,操作简便、安全;照射范围和剂量可精确控制;无明显的不良反应,且成本低廉。因此, PDT 在防治再狭窄方面具有良好的临床应用前景。


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