作者：吕惠卿 王慧铭
《中华现代临床医学杂志》 2005 年 3 月 第 3 卷 第 6 期
光动力治疗（PDT）是目前公认的一种治癌方法，专家预测在21世纪将成为一种重要医疗手段 ［1］ 。而光动力治疗的核心问题是光敏剂，理想的光敏剂应具备以下特点:光敏化能力强即较高的光化学量子产率;肿瘤组织和癌细胞摄取率高;在650nm以上有强烈吸收;暗毒性和光毒性小;组成稳定、结构明确;能从正常组织中迅速解除，在生理pH水溶液可溶解 ［2］ 。PDT抗癌光敏剂发展迅速，到目前为止已到第三代。至今，获准在临床上正式使用的只有在1988年由美国Rosewell Park肿瘤研究所N.Y.Buffalo开发的Photofrin卟啉型光敏剂。但有许多致命的弱点 ［3］ ，波长不在对人体组织透过率较佳的红外区;肿瘤选择性摄取率不高;成分复杂、组成不稳定;来源困难;给药后须避光等，临床应用受到限制。因此开发新型高效的抗癌光敏剂一直是国内外PDT研究的热点。酞菁类配合物作为新一代医用光敏剂用于PDT癌症 表现出较强的光动力学特性，发挥着举足轻重的作用，是具有潜在前景的PDT新一代抗癌光敏剂。本文就酞菁类光敏剂研究进展做一详细介绍。
1 酞菁发展概况
酞菁（phthalocyanine）一词是英国著名的Linstead教授在1933年创造的一个新名词，此词源于希腊文Nahtha（石脑油）和Cyanine（深兰色）。酞菁一问世，便以其独特的颜色、较低的生产成本及特殊结构赋予它们对光、热、酸、碱及各种有机溶剂的高度稳定性。最早被用作颜料或染料，其颜色的鲜艳、强着色力是任何其他已知化合物所不能比拟的。为此，直到今天，仍广泛应用于印刷油墨、涂料、塑料、橡胶、皮革、纺织品以及食品中。另外在催化、医学、有机半导体、光导体、彩色照相、激光、液晶、LB膜等几十个方面都得到了广泛的研究和应用。1989年在日本召开的国际功能性染料化学会议上，涉及酞菁化合物的论文占论文总数的90%，令世人瞩目。酞菁及金属酞菁具有良好的光催化、光敏化性能，其在光化反应、光合作用模拟、生物抗癌等领域的应用引起了人们的高度重视 ［4～6］ 。
2 光敏化原理
由于酞菁是一种化学性质非常稳定的化合物，在可见光区域（Q带约700nm）有很强的吸收，当它被适当波长的光子激发后，即可敏化某些氧化还原反应。用于癌症PDT原理主要分为两种类型:TypeⅠ机制认为光敏剂与氧等原生质作用产生氢原子或电子，从而产生自由基。TypeⅡ机制认为光敏剂从三重激发态回到基态时放出的能量产生了单重态氧，在这方面单线态氧（ 1 O 2 ）敏化剂的研究特别突出 ［7，8］ ，也被人们广为接受。 1 O 2 具有很强的化学活性，可以将还原剂迅速氧化。 1 O 2 生成机制如下:（1）S 0 +hν→S 1 ;（2）S 1 →S 0 +hν f ;（3）S 1 →T 1 ;（4）T 1 +O 2 →S 0 + 1 O 2 。 酞菁分子在光照射下由基态S 0 跃迁到单线激发态S 1 （步骤1），S 1 辐射出荧光后回到基态S 0 （步骤2）或通过系间 窜越生成三线态T 1 （步骤3），T 1 与基态氧（三线态）作用生成单线态氧（步骤4）， 1 O 2 进而敏化杀死癌细胞。
3 抗癌活性可变因素
金属酞菁及其配合物（见图1，2）具有以下特点:（1）骨架结构与血卟啉相似，但组成结构稳定;（2）最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域;（3）芳香族电子在四周氮杂卟啉环上共轭，位于环中心的空穴能容纳多种金属元素，金属元素能与酞菁形成配合物;（4）共轭大分子呈现出高度的平面性，催化反应可在该平面的轴向位置发生;（5）芳香环具有给电子的特性，又具有电子受体的特性。分析以上结构可知，酞菁类光敏剂存在着三个可变的结构因素:中心离子、环取代基、轴向配体，因而通过化学修饰改进抗癌性能的选择余地大。下面主要讲述一下中心离子对光敏化的影响。
由于金属酞菁（MPC）常以二聚体形式存在，二聚体光照受激发时易离解成单体，无光敏作用 ［8］ 。因此，为了比较不同MPc的光敏活性，应尽可能使其呈现单体状态。已有研究表明，在溶液中MPc的单体和二聚体之间的平衡关系与溶剂性质有关，加入表面活性剂，如吡啶 ［7］ 会使平衡向单体生成方向移动。对于磺化酞菁，为了抑制其二聚采用加入四丁基氯化铵、喹啉、乙醇 ［8］ 、丙酮、乙腈等表面活性剂。其中文献 ［7］ 对不同的MPc在光照下，产生活性氧的能力进行了比较，得出结论:ZnPc>AlPcCl≥CrPc>TNCoPc>TNNiPc>MnPc>CoPc>NiPc>Mn（OH）Pc>FeClPc>FePc。以上结果表明:离子外层为8或18电子结构的金属离子，如:Zn 2+ 、Al 3+ 能力比较高，而从Cr到Cu这些过渡金属的酞菁配合物，无论其中心离子顺磁性或反磁性，它们产生 1 O 2 能力都比较低。另外，比较CoPc和TNCoPc、NiPc和TNNiPc、及MnPc和Mn（OH）Pc产生 1 O 2 的能力有影响，但影响不大。参照文献 ［9］ 有关MPc第一激发三重态T1的光物理特性数据，从中可看出，中心金属离子具有闭壳层电子结构的酞菁配合物（如AlPcCl、ZnPc）的三线态寿命远大于中心离子为开壳层电子结构的过渡金属酞菁配合物，因而产生 1 O 2 能力低。环取代基由于影响到药物在体内的转运和肿瘤组织对药物的摄取以及穿透癌细胞的能力等，是决定光敏剂药性的重要因素。由于亲脂性酞菁难代谢，易造成皮肤光毒性 ［10］ ，因此关于水溶性、两亲性酞菁合成研究较多，如磺基、羧基、膦基等取代的阴离子型 ［11，12］ 和N，N-二乙胺丙基、吡啶基、二甲胺基乙氧基等取代的阳离子型，同时正电性的光敏剂可直接作用于线粒体 ［13］ ，有利于癌症治疗。研究最多且较深入的是磺化酞菁MPcSn，活性与磺化程度有关。研究表明磺化度会影响MPcSn在水溶液中的聚集倾向，磺化度增加，不易聚集，光敏化反应能力增强，肿瘤的选择性摄取率增加。但增大磺化度即增加亲水性，其细胞穿透能力减弱。MPcSn活性顺序如下:ZnPcS 2 >ZnPcS 1.6 >Zn-PcS 3 >ZnPcS 4 。因此同时含亲水性和亲脂性取代基即两性取代酞菁配合物MPcSnPm表现出较高的PDT活性，细胞膜穿透能力强。另外轴向配体的空间位阻不能过大，否则降低分子稳定性及分子穿透细胞膜能力。尽管两亲性酞菁配合物作为抗癌光敏剂已引起共同的关注，但仍处于初步阶段，突出问题是构效关系研究不足，即采取什么样的亲水基团、亲脂基团、两类取代基团在环上应如何布局等。目前国外已开始大量研究关于生物靶性的第三代光敏剂———金属酞菁-脂蛋白配合物，如酞菁锌-脂质体、氯化酞菁锌-顺式-二磺酸-脂质体以及含轴向取代的二甲氧基乙氧基酞菁硅-脂质体 ［14，15］ 等。
综上所述，酞菁类光敏剂在光动力诊断和治疗中的应用越来越广泛，在医学上的地位日趋增加，尤其是锌酞菁和铝酞菁倍受关注，有望成为治疗癌症的药物，但同时应该看到，这个领域还有很多问题亟待解决。如:（1）中心金属元素对酞菁光敏剂在癌变细胞内的定位影响，决定了光敏剂聚集在癌变细胞内;（2）关于酞菁类光敏剂的化学结构和电子性质与PDT效能的研究不多，偏向于研究光动力学性质;（3）如何降低酞菁类光敏剂的副作用如皮肤光毒性等;（4）新型酞菁类光敏剂的合成方法及制备、分离纯化等过程有待工业化，这对未来临床应用有重要意义。
